Les interactions potentielles entre médicaments sont fréquentes. Toutefois, la probabilité de survenue d’une interaction, a fortiori d’une interaction cliniquement significative, est difficile à appréhender a priori. Il est nécessaire de connaître les principaux mécanismes pouvant être à l’origine d’interactions médicamenteuses.

Principaux mécanismes générant des interactions médicamenteuses :

Lorsque deux médicaments interagissent, les conséquences peuvent être sévères. Ils peuvent perdre en efficacité, ou à l’inverse devenir toxiques. Il existe trois grands types d’interactions médicamenteuses :

·      les interactions pharmacodynamiques : Ce sont souvent celles qui ont les conséquences les plus sérieuses. Celles-ci sont la conséquence de l’additivité des effets des deux médicaments associés. Il peut s’agir d’effets thérapeutiques, mais qui peuvent conduire à une toxicité quand ils s’additionnent, ou bien du cumul et de la potentialisation réciproque d’effets toxiques.

·      les interactions métaboliques : De nombreux médicaments subissent un métabolisme hépatique, et dans le foie, en particulier par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP). Ce système comporte plusieurs enzymes, dont le CYP 3A4 qui est très souvent impliqué dans le métabolisme des médicaments, en particulier mais pas uniquement. D’autres enzymes du CYP peuvent intervenir, comme les CYP 2D6, 1A2, ou 2C9. Les interactions métaboliques entre deux médicaments font intervenir différents mécanismes :

o   soit les deux médicaments A et B sont métabolisés par le même CYP et entrent ainsi en compétition l’un avec l’autre, avec pour conséquence une réduction ou un ralentissement du métabolisme de A, de B, ou des deux.

o   soit le médicament A inhibe le métabolisme du médicament B et il existe alors un risque de surdosage du médicament B, conséquence de la réduction de son métabolisme.

o   soit le médicament A induit le métabolisme du médicament B et il existe alors un risque de sous-dosage du médicament B, du fait de cette accélération de son métabolisme.

Ces interactions peuvent se produire de A sur B, réciproquement de B sur A, et parfois simultanément, B influençant le métabolisme de A et A celui de B.

A noter que dans le cas des prodrogues, la problématique s’inverse. En effet, le métabolisme des prodrogues a pour objectif non pas de les inactiver mais, au contraire, de les transformer en leur forme active. Ainsi, un métabolisme inhibé va conduire à une réduction de l’activation, et le risque est donc une inefficacité et non une toxicité par surdosage. A l’inverse, si le métabolisme d’une prodrogue est induit (activé) par une interaction médicamenteuse, le risque est une augmentation de la forme active du médicament, et un surdosage.

·      les interactions de transport : Si celles-ci sont certes moins connues que les interactions métaboliques, elles n’en demeurent pas moins potentiellement significatives. De nombreux médicaments ne peuvent pas traverser certaines barrières ou membranes par simple diffusion. Ils sont alors pris en charge par des transporteurs membranaires actifs, par exemple au niveau de la paroi intestinale (ce qui conditionne leur absorption et/ou leur excrétion intestinale), de la barrière hémato-encéphalique (ce qui influe sur leur capacité à pénétrer dans le liquide céphalo-rachidien), des canalicules biliaires (avec un impact sur leur excrétion dans la bile), ou au niveau des tubules rénaux proximaux (ce qui peut représenter une part importante de leur excrétion urinaire). Dans le cas où deux médicaments sont substrats du même transporteur, une compétition sur celui-ci peut se produire, entraînant une réduction du transport de l’un, de l’autre, ou des deux médicaments qui interagissent.

Les interactions pharmacodynamiques sont celles dont il faut absolument tenir compte car elles ont, par définition, des conséquences cliniques directes. Les interactions métaboliques et les interactions de transport entraînent des modifications pharmacocinétiques clairement identifiées, mais les conséquences en termes d’efficacité et de tolérance de celles-ci sont souvent peu connues. Le risque existe néanmoins et elles ne doivent pas être négligées pour autant.

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Dernière mise à jour le 27 Septembre 2018

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