Pr Sophie Liabeuf, Unité de Pharmacoépidémiologie, Service de Pharmacologie Clinique, CHU Amiens-Picardie.
Les personnes atteintes de maladie rénale chronique (MRC) souffrent fréquemment de pathologies neurologiques de type altérations cognitives. La MRC est un facteur de risque indépendant pour le développement de l’altération cognitive [1].
Certains des facteurs de risque connus pour influencer les performances cognitives dans la population générale sont aussi retrouvés chez les individus atteints de MRC, en particulier des facteurs démographiques, des facteurs de risque liés au mode de vie et certaines comorbidités [2]. Divers éléments spécifiques de la MRC ont été retrouvés comme associés à une altération cognitive, parmi lesquels figurent la dialyse, les calcifications vasculaires, l’accumulation de toxines urémiques entraînant possiblement des lésions cérébrovasculaires et une altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE) [3] (Figure 1).
Figure 1 : Exemples de facteurs de risque associés à des troubles cognitifs.
Parmi les facteurs de risque modifiables, l’utilisation de certains médicaments peut induire des effets indésirables centraux. La révision des prescriptions chez les patients atteints de MRC est d’autant plus importante que ces patients sont polypathologiques et de ce fait polymédicamentés. Bien que l’utilisation optimale des médicaments soit un objectif déterminant pour préserver la fonction rénale, leur gestion est souvent difficile. La diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) altère significativement la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments excrétés par des mécanismes rénaux et non rénaux [4]. La MRC est également associée à une altération de la BHE qui favorise le passage des médicaments au niveau central. Ces différents changements augmentent le risque d’effets indésirables médicamenteux chez les patients atteints de MRC [5] et notamment les effets centraux de type altération cognitive.
Différentes classes thérapeutiques fréquemment utilisées chez les patients présentant une MRC sont associées à des effets indésirables affectant le système nerveux central : antibiotiques, antiviraux, psychotropes, immunosuppresseurs, opioïdes, chimiothérapie et médicaments avec des propriétés anticholinergiques [6] (Figure 2). Parmi les effets indésirables centraux pouvant être associés à des médicaments, on citera la sédation, la diminution des capacités de performance, l’altération cognitive, l’effet neuro-excitateur, l’hallucination et le délirium.
Classes thérapeutiques fréquemment utilisées au cours de la MRC et associées à des effets indésirables centraux de type atteintes cognitives.
Opioïdes
La douleur est l’une des conséquences les plus fréquentes et handicapantes du développement de la MRC. Une proportion significative de patients atteints de MRC souffre de douleur et est insuffisamment traitée. La prévalence de la douleur sévère augmente significativement avec la progression de la MRC. 82 % des patients atteints de MRC terminale souffrent de douleur modérée à sévère. En raison de la réduction de la fonction rénale dans cette population, le risque d’effets indésirables associé à la prise d’antalgiques – surtout des opioïdes – est accru et nécessite des adaptations de posologie.
L’utilisation chronique d’opioïdes chez les patients atteints de MRC a été associée à un risque accru d’atteinte cognitive, de chutes, de fractures, d’hospitalisations et de mortalité, de manière dose-dépendante. En effet, les récepteurs aux opioïdes sont largement répartis dans le cerveau humain, y compris dans les régions impliquées dans les processus cognitifs comme les lobes frontal et pariétal. De plus, l’insuffisance rénale affecte significativement la pharmacocinétique des opioïdes (forme inchangée et métabolites), rendant complexe le choix d’un traitement antalgique approprié. La gravité des effets indésirables après administration de morphine est également due à une sensibilité accrue des récepteurs aux opioïdes chez les patients atteints de MRC. L’utilisation d’opioïdes dans la gestion de la douleur chez les patients atteints de MRC doit être faite avec prudence. Afin d’éviter les effets indésirables sur le système nerveux central, y compris les troubles cognitifs, une adaptation du type de molécule et de leur posologie à la fonction rénale du patient est nécessaire [7].
Immunosuppresseurs
Les médicaments immunosuppresseurs sont communément utilisés après une transplantation d’organe. La transplantation rénale est l’une des greffes d’organe solide les plus courantes au monde, suivie par celle du foie, du poumon et du cœur. Les médicaments immunosuppresseurs améliorent la survie après une transplantation rénale, mais peuvent entraîner de nombreuses et fréquentes complications neurologiques.
Les agents immunosuppresseurs peuvent affecter les systèmes nerveux central et périphérique, et ainsi provoquer à la fois des effets neurotoxiques directs et indirects. Les inhibiteurs de la calcineurine (CNIs), tels que le tacrolimus (TAC), la cyclosporine (CsA) et les corticostéroïdes, sont les immunosuppresseurs les plus couramment associés aux complications neurologiques [8]. La gravité des symptômes chez la plupart des patients est légère à modérée. Les symptômes incluent des tremblements, des maux de tête, des vertiges, des paresthésies et une neuropathie périphérique. Certains patients peuvent présenter des effets indésirables neurologiques graves associés aux CNIs, en particulier le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, des crises, des psychoses, une cécité, une confusion ou un coma. Outre les CNIs, les corticostéroïdes constituent le deuxième groupe de médicaments immunosuppresseurs causant le plus souvent des complications neurologiques. Les corticostéroïdes inhibent de nombreuses cytokines. Ils traversent la barrière hémato-encéphalique et se lient aux récepteurs des corticostéroïdes dans le système nerveux central. Les effets indésirables neurologiques courants associés à l’utilisation de corticostéroïdes sont les myopathies, la vision floue, les tremblements et les troubles psychiatriques, tels que les changements d’humeur, l’insomnie, l’anxiété, la manie, la psychose, la diminution de la concentration ou les troubles cognitifs.
Antiviraux
Les antiviraux sont souvent prescrits chez les patients atteints de MRC à la fois à des fins prophylactiques et thérapeutiques, notamment chez les patients transplantés et ceux dont le système immunitaire est affaibli par les traitements de la maladie rénale. Les antiviraux les plus prescrits sont ceux agissant contre les virus du groupe Herpès : l’aciclovir et le valaciclovir pour les infections par le virus de l’herpès simplex et le virus varicelle-zona, et le ganciclovir et le valganciclovir pour les infections par le cytomégalovirus.
Ces médicaments traversent la BHE. L’aciclovir et le valaciclovir sont bien connus pour leur toxicité neurologique potentielle, mais rare. Une revue systématique des cas publiés de neurotoxicité associée à ces deux médicaments a révélé que la neurotoxicité était essentiellement liée à l’aciclovir intraveineux (74 %) plutôt qu’au valaciclovir oral (29 %). Les principaux symptômes sont la confusion, la léthargie, le tremblement et les hallucinations. La dysfonction rénale (présente dans 83 % des cas) était le principal facteur associé à la neurotoxicité [9]. Dans cette série, la dose administrée était supérieure à la recommandation pour l’ajustement de la fonction rénale chez 60 % des patients, mettant en évidence l’importance de l’adaptation de la dose chez les patients atteints de MRC pour prévenir la neurotoxicité.
Antibiotiques
Les antibiotiques font partie des médicaments les plus couramment prescrits dans le monde. Les patients atteints de MRC présentent un risque accru de complications infectieuses en raison de leurs comorbidités, de la présence d’un accès vasculaire ou péritonéal ainsi que d’une immunosuppression secondaire à une thérapie immunosuppressive et à la dysfonction rénale proprement dite. En effet, à la fois l’immunité humorale et l’immunité cellulaire sont affectées dans la MRC, avec une faible activité des cellules immunitaires et des niveaux d’anticorps bas. Ainsi, les antibiotiques sont fréquemment prescrits aux patients atteints de MRC pour des indications curatives et prophylactiques.
Les antibiotiques ont précédemment été identifiés comme une source très fréquente de survenue d’événements indésirables chez les populations de patients vulnérables. Plusieurs classes d’antibiotiques peuvent entrainer des effets neurotoxiques aigus sur le système nerveux périphérique et central, comprenant des manifestations cliniques aiguës telles que l’encéphalopathie associée aux antibiotiques. La MRC est un facteur de risque connu de survenue d’encéphalopathie, qui est à son tour considérée comme l’un des effets indésirables les plus courants induits par les antibiotiques chez les patients atteints de MRC. La prévalence globale de cette encéphalopathie a été estimée à 4,4 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale hospitalisés sous traitement antibiotique intraveineux, mais est susceptible d’être sous-estimée compte tenu de la difficulté à établir une causalité en cas de sepsis et de présence de comorbidités [10]. Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) dose la quantité de médicaments dans divers compartiments, tels que le sang/sérum/plasma, interstitiel, liquide céphalorachidien ou autres fluides, afin de garantir que la quantité de médicaments administrée au patient est à la fois sûre et efficace. Pour éviter les effets indésirables aigus affectant le système nerveux central induits par les traitements antibiotiques, les doses d’antibiotiques doivent être ajustées si possible en s’aidant des concentrations d’antibiotiques évaluées lors du STP.
Psychotropes
Les médicaments psychotropes tels que les anxiolytiques, les hypnotiques, les antidépresseurs et les antipsychotiques sont fréquemment associés à des troubles cognitifs par différents mécanismes ; ils peuvent avoir des effets directs sur la cognition en raison de leurs propres propriétés thérapeutiques ou en raison de leurs propriétés anticholinergiques. De nombreuses études montrent que la cognition est altérée dans la dépression.
La prévalence de la dépression chez les patients avec une MRC est estimée entre 14 % et 30 %, tandis qu’elle varie entre 23 % et 39 % chez les patients dialysés [11]. Certains antidépresseurs nécessitent un ajustement de dose avec une surveillance étroite de certains événements indésirables, car la diminution de l’élimination due à une fonction rénale réduite affecte la pharmacocinétique des médicaments, c’est le cas par exemple de la fluoxétine en raison de sa longue demi-vie et des antidépresseurs tricycliques en raison du risque de prolongation de l’intervalle QT et du risque d’arythmies. Ces patients utilisent fréquemment des anxiolytiques, des hypnotiques, en plus des antidépresseurs. Les benzodiazépines, utilisées pour traiter l’anxiété et l’insomnie, sont fréquemment utilisées chez les patients atteints de MRC et sous hémodialyse. Plusieurs études chez des patients non atteints de MRC ont montré un lien potentiel entre l’utilisation à long terme des benzodiazépines et la démence ainsi que les troubles cognitifs.
Médicaments ayant des propriétés anticholinergiques
De nombreux médicaments fréquemment utilisés chez les patients âgés et avec une MRC ont des effets anticholinergiques primaires ou secondaires. L’effet atropinique/anticholinergique est exploité en thérapeutique dans certaines conditions cliniques, telles que l’incontinence urinaire. Cependant, d’autres médicaments ont aussi des effets atropiniques/anticholinergiques non désirés et gênants notamment, les antihistaminiques, les antidépresseurs et les antipsychotiques. Les effets indésirables anticholinergiques peuvent être catégorisés en effets indésirables périphériques et centraux. Les effets indésirables périphériques comprennent la bouche sèche, les yeux secs, la rétention urinaire et la constipation, tandis que les effets indésirables centraux comprennent les troubles cognitifs et le délirium, ces effets pouvant entraîner une altération de la fonction avec des chutes et des hospitalisations. L’effet cumulatif de la prise d’un ou de plusieurs médicaments ayant des propriétés anticholinergiques est appelé charge anticholinergique. Il existe différentes techniques pour évaluer indirectement l’activité anticholinergique des médicaments [12]. Différentes échelles de médicaments pour les médicaments anticholinergiques ont été développées permettant le calcul de la « charge anticholinergique ».
La plupart des études évaluant l’impact de la charge anticholinergique ont été réalisées chez des patients âgés. Elles rapportent une prévalence élevée de l’utilisation de médicaments anticholinergiques et une association avec le risque d’hospitalisation, de troubles cognitifs et une mortalité plus élevée. Dans une étude récente portant sur 19 114 participants d’Australie et des États-Unis âgés de 70 ans et plus, la charge anticholinergique a prédit une détérioration de la fonction cognitive au fil du temps, en particulier pour la fonction exécutive et la mémoire épisodique.
Les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques sont souvent utilisés chez les personnes âgées et les patients atteints de MRC. Une charge anticholinergique élevée est associée à plus d’effets indésirables, notamment des troubles cognitifs, de la confusion et des chutes. Une identification des médicaments potentiellement à risque et une révision régulière des ordonnances pourraient permettre de réduire le risque cognitif associé à l’utilisation de ces médicaments.
Chimiothérapie
La MRC et le cancer sont liés de façon bidirectionnelle : le cancer peut causer une MRC soit directement, soit indirectement par les effets indésirables des chimiothérapies, la MRC peut à son tour être un facteur de risque de cancer, et les deux peuvent être associés, car ils partagent des facteurs de risque communs. Il est estimé que 12 à 27 % des patients atteints de cancer développent une MRC. Une part importante des patients atteints de cancer, allant de 30 à 54 %, souffrent également de lésions rénales, soit à cause du cancer lui-même, soit en raison de son traitement, ce qui peut aussi réduire leur espérance de vie.
La chimiothérapie est un traitement vital pour les patients atteints de cancer, mais elle entraîne des troubles cognitifs à long terme, appelés brouillard cérébral ou « chemobrain », chez les survivants. En effet, la majorité des patients sous chimiothérapie éprouvent des effets indésirables cognitifs : 67 % des patients ont signalé des problèmes de mémoire et de concentration, effets persistants 6 mois après la fin de la chimiothérapie. Les différents symptômes rapportés incluent une diminution de la mémoire à court terme, des problèmes pour trouver ses mots, une courte durée d’attention et des difficultés à se concentrer et à effectuer plusieurs tâches à la fois. Pour expliquer cette toxicité neurologique, différents mécanismes ont été suggérés comme le blocage de la neurogenèse et de la gliogenèse, en particulier au niveau de l’hippocampe, une diminution de la substance blanche due à une gliogenèse réduite, une diminution de la matière grise corticale, et une inflammation périphérique ou centrale [13].
En raison de la complexité des mécanismes du « chemobrain », différentes approches non pharmacologiques ont été suggérées pour soulager ses symptômes. La modification du mode de vie, en particulier l’exercice physique, pourrait avoir un impact positif sur la fonction cérébrale. Il a été démontré que l’exercice physique prévient les troubles cognitifs associés à la chimiothérapie en améliorant la plasticité neurologique de l’hippocampe et la fonction mitochondriale. La formation cognitive, l’utilisation de stratégies d’adaptation pourraient améliorer la concentration. D’un point de vue pharmacologique, il n’existe pas de traitements spécifiques à ces symptômes. L’approche clinique actuelle est de prescrire des interventions pour traiter les symptômes comportementaux, mais une approche plus ciblée consisterait à prescrire des interventions traitant les conséquences cellulaires convergentes probables telles que l’inflammation, néanmoins ce domaine nécessite des recherches supplémentaires.
Les chimiothérapies comportent souvent des médicaments à marges thérapeutiques étroites, aux toxicités potentiellement graves. Des adaptations posologiques sont nécessaires pour obtenir des résultats optimaux et atténuer le risque de toxicité. La sélection de la dose optimale de médicaments anticancéreux dépend de nombreux paramètres, notamment le type et le stade du cancer et, pour les patients atteints de MRC, de la voie d’élimination du médicament et du statut néphrologique du patient. Les effets indésirables tels que le brouillard cérébral sont un paramètre significatif à prendre en compte dans l’évaluation de la tolérance du traitement. Une attention particulière des oncologues sur ce phénomène permettrait une orientation plus rapide des patients vers un neuropsychologue en vue d’une prise en charge adaptée ou d’une rééducation neurocognitive.
Conclusion
Les médicaments devraient être envisagés comme un élément clé dans la compréhension des troubles cognitifs. Leur prescription constitue un facteur de risque modifiable. Après un changement rapide de cognition chez les patients, et en particulier ceux atteints de MRC, plus vulnérables aux effets indésirables centraux, plus polymédiqués et en général plus âgés, il est important de vérifier si un nouveau médicament a été prescrit. Des recherches supplémentaires sont nécessaires dans ce domaine, notamment pour évaluer l’exposition chronique à certains médicaments à risque de provoquer des troubles cognitifs.
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