Rappels – Généralités

Dans ces rappels et généralités seront détaillés les thèmes :

• Pharmacocinétique et Insuffisance Rénale
• Pourquoi adapter la posologie en cas d’Insuffisance Rénale ?
• Comment adapter la posologie en cas d’Insuffisance Rénale ?
• Protéinurie, albuminurie, ratio : intérêts et modalités

Pharmacocinétique et Insuffisance Rénale

La pharmacocinétique est l’étude du devenir des médicaments après qu’ils aient été administrés : c’est l’étude de l’effet de l’organisme sur le médicament.

Ainsi l’organisme va :

<> Absorber le médicament, s’il est administré par voie orale, intramusculaire ou sous-cutanée, cutanéo-muqueuse, ou perfusion intraveineuse « lente ». Si le médicament est administré par voie intraveineuse directe (en « bolus »), l’absorption est instantanée.

<> Distribuer le médicament dans différents secteurs (appelés « compartiments ») de l’organisme. Ainsi certains médicaments restent plutôt dans la circulation sanguine, et sont faiblement distribués alors que d’autres peuvent au contraire atteindre les graisses ou les os, auxquels ils se fixent, ou passer dans le système nerveux central.

<> Métaboliser le médicament, c’est-à-dire le dégrader, le transformer en d’autres substances. Ce métabolisme qui, dans la plupart des cas, se déroule dans le foie, a pour objectif de transformer un médicament lipophile en composés (métabolites) hydrophiles, de façon à ce que ces derniers puissent être excrétés par les reins dans l’urine.

<> Excréter le médicament, c’est-à-dire l’expulser hors de l’organisme, le rejeter à l’extérieur. Un médicament est une substance exogène que l’organisme cherche à éliminer et à évacuer. Dans l’extrême majorité des cas, les reins vont intervenir, soit pour excréter le médicament directement, soit pour excréter les métabolites du médicament. Certains médicaments peuvent être excrétés par la bile dans l’intestin. Ils sont rares.

Une insuffisance rénale entraîne une modification de la pharmacocinétique des médicaments dans la mesure où celle-ci va altérer :

<> L’excrétion rénale. Bien entendu, mais pas uniquement.

<> Le métabolisme hépatique. Le dysfonctionnement rénal entraîne l’accumulation dans l’organisme de toxines, appelées toxines urémiques, qui peuvent interagir avec le métabolisme des médicaments et le ralentir ou le diminuer.

<> La distribution dans l’organisme. En cas d’oedèmes ou de modifications de la composition des protéines du sang.

<> L’absorption intestinale des médicaments administrés par voie orale. Les toxines urémiques vont également réduire le métabolisme intestinal des médicaments et donc modifier la fraction de médicament absorbée dans la circulation.

La pharmacocinétique d’un médicament administré à un patient ayant une insuffisance rénale est différente de celle du patient normorénal. Le médicament est retenu dans l’organisme en plus grande quantité et plus longtemps car l’élimination (excrétion + métabolisme) est ralentie/réduite.

Cette pharmacocinétique modifiée nécessite d’adapter la posologie des médicaments, dans la plupart des cas.

Pourquoi adapter la posologie en cas d’Insuffisance Rénale ?

La posologie usuelle d’un médicament est celle qui permet d’obtenir la meilleure efficacité associée au plus faible risque d’effet indésirable : rapport bénéfice/risque optimal.

Celle-ci est déterminée lors des essais thérapeutiques de développement, chez des sujets et des patients dont la fonction rénale est normale.

Chez un patient présentant une insuffisance rénale, cette posologie usuelle peut être trop importante du fait de l’altération de l’élimination des médicaments chez ces patients. Il existe un risque de surdosage et/ou d’accumulation au cours du traitement.

Adapter la posologie consiste donc, le plus souvent, à réduire la posologie par rapport au patient normorénal, de façon à limiter le risque de surdosage et d’accumulation.

Toutefois, certains médicaments ne subissent pas de modification de leur pharmacocinétique et ne nécessitent donc pas de réduction de leur posologie en cas d’insuffisance rénale.

Les médicaments les plus susceptibles de voir leur pharmacocinétique modifiée sont ceux pour lesquels les reins jouent un rôle important, soit en excrétant directement le médicament, soit en excrétant ses métabolites, qui peuvent s’accumuler en cas d’insuffisance rénale.

Les médicaments métabolisés par le foie peuvent également voir leur pharmacocinétique modifiée en cas d’insuffisance rénale. Il faudra également s’y intéresser.

Il est ainsi crucial de connaître :

<> Les médicaments qui ne nécessitent pas d’adaptation posologique et qui peuvent donc être administrés à leur posologie usuelle. En effet, réduire la dose de ces médicaments expose à un risque d’inefficacité par sous-dosage.

<> Les médicaments qui nécessitent une adaptation posologique afin d’éviter un surdosage, et les modalités de cette adaptation de façon à ré-équilibrer le rapport bénéfice/risque chez ces patients.

Il est indispensable de ne pas adapter empiriquement la posologie d’un médicament mais d’optimiser le rapport bénéfice/risque en administrant la posologie adaptée au niveau de fonction rénale du patient concerné.

Comment adapter la posologie en cas d’Insuffisance Rénale ?

Il est primordial d’évaluer la fonction rénale du patient en estimant le Débit de Filtration Glomérulaire (DFG). De nombreuses formules sont disponibles, les 3 plus connues étant la formule de Cockcroft-Gault, la formule simplifiée MDRD (ou aMDRD pour abbreviated MDRD formula) et la formule CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).

Les formules aMDRD et CKD-EPI donnent une estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG), alors que la formule de Cockcroft-Gault donne une estimation de la clairance de la créatinine, qui est elle-même une estimation du DFG. Une estimation de la fonction rénale d’un patient par la formule de Cockcroft-Gault provient donc d’une double estimation, ce qui la rend moins précise. De plus, la formule de Cockcroft-Gault présente 3 limites importantes :

• Elle n’est pas valable chez les sujets âgés de plus de 65 ans
• Elle n’est pas valable chez les sujets dont l’Indice de Masse Corporelle (IMC) est supérieur à 30 kg/m²
• Elle n’est pas valable chez les sujets dont l’IMC est inférieur à 18,5 kg/m²

Par ailleurs, contrairement aux formules aMDRD et CKD-EPI, la formule de Cockcroft-Gault n’a pas été établie pour des mesures de créatininémie calibrées avec les standards de créatininémie obtenus par méthode spectrométrique (Isotope Dilution Mass Spectrometry (IDMS)) qui sont actuellement recommandés et d’usage en pratique dans les laboratoires d’analyses biologiques.

La formule aMDRD est valide chez les sujets obèses (IMC > 30 kg/m) et chez les sujets âgés. En outre, sa précision et sa validité ont été étudiées et validées dans plusieurs situations cliniques : transplantation, cancer, etc… La formule CKD-EPI, développée plus récemment, utilise les mêmes variables que la formule aMDRD, est plus performante pour des DFG supérieurs à 60 ml/min que aMDRD mais présente des résultats similaires pour des DFG inférieurs à 60 ml/min/1,73m2. Les deux formules peuvent donc être indifféremment utilisées chez le patient insuffisant rénal.

Par conséquent, la Société de Néphrologie, l’Agence de Biomédecine et les guidelines internationales recommandent depuis plusieurs années l’abandon de la formule de Cockcroft-Gault pour l’utilisation de la formule aMDRD et CKD-EPI.

Formule simplifiée MDRD pour une créatininémie IDMS (Isotope Dilution Mass Spectrometry) :

DFG (ml/min/1,73m²) = 175 x (Créatininémie)^-1,154 x (âge)^-0,203 x K_genre x K_ethnie

Avec :      Créatininémie en mg/dl (si résultat en µmol/l, diviser par 88,4)
                 Age en années
                 K_genre = 1 pour l’homme et 0,742 pour la femme
                 K_ethnie = 1 pour tous les sujets exceptés ceux originaires d’Afrique sub-saharienne ou des Antilles pour lesquels il est en cours de détermination et de validation en France. Le coefficient originel de 1,21 n’est valide que pour les sujets afro-américains.

Formule CKD-EPI pour une créatininémie IDMS (Isotope Dilution Mass Spectrometry) :

Lorsque l’IMC du patient est inférieur à 18,5 kg/m², aucune de ces formules ne peut être utilisée.

Il est alors conseillé, dans la mesure du possible, de mesurer le « vrai » DFG à l’aide d’une des méthodes de référence (clairance de l’inuline ou mesure du DFG au 51Cr-EDTA).En pratique clinique, une mesure de la clairance de la créatinine sur un recueil urinaire des 24 heures pourra être réalisée. Néanmoins, il est indispensable de veiller à la qualité du recueil urinaire qui est la source d’erreur la plus fréquente, et difficilement détectable, de cette technique.

• L’intégralité des urines du patient sera collectée pendant 24 heures.

                           – Vider la vessie tout d’abord avant de démarrer la période de collecte.

                           – Collecter toutes les urines suivantes dans un ou plusieurs récipients adaptés.

                           – Vider la vessie à la fin du recueil et collecter ces dernières urines.

• Le volume total d’urine collecté sera mesuré précisément.
• Après homogénéisation des urines, un prélèvement sera réalisé afin de doser la créatininurie.
• Un prélèvement sanguin sera réalisé afin de déterminer la créatininémie du patient.
• En appliquant la formule suivante, la clairance urinaire de la créatinine sera déterminée :

ClCr = (U x V) / P   résultat en ml/min ou l/h

       Avec :      U = Créatininurie
V = Volume urinaire total collecté
P = Créatininémie

<> L’objectif premier de l’estimation du débit de filtration glomérulaire est de diagnostiquer l’existence d’une maladie rénale (ou insuffisance rénale). En fonction du résultat de l’estimation ou la mesure du DFG, l’existence éventuelle d’une insuffisance rénale sera identifiée, et sa sévérité caractérisée par le stade de la maladie, défini comme suit :

*Nécessite la recherche et l’existence d’un ou plusieurs marqueur(s) d’atteinte rénale (organique) : protéinurie clinique, hématurie, leucocyturie, anomalie morphologique ou histologique, marqueur(s) de dysfonction tubulaire, persistant depuis plus de 3 mois.

Dans cette classification officielle, le DFG est exprimé en ml/min/1,73m². Le calculateur du SiteGPR® permet d’estimer directement le DFG des patients, avec les trois formules, après avoir vérifié leur validité sur la base du calcul de l’IMC du patient.

<> En cas d’anomalie du DFG, il est indispensable de déterminer si une adaptation posologique est nécessaire pour les médicaments qui vont être prescrits et administré au patient.

Pour ce faire, il est nécessaire de convertir en ml/min la valeur du DFG exprimée en ml/min/1,73m². En effet, pour déterminer pharmacologiquement la posologie adaptée, il est nécessaire de connaître le « vrai » DFG du patient, pour sa « vraie » surface corporelle, et pas « le DFG du patient si sa surface corporelle était de 1,73m² ».

Cette conversion est primordiale pour éviter des erreurs de posologie, en particulier chez les sujets les plus susceptibles d’avoir une surface corporelle très différente de 1,73m2, c’est-à-dire « les gros, les grands, les petits, les maigres ». Le calculateur du SiteGPR® permet d’estimer directement le DFG des patients dans les deux unités ml/min et ml/min/1,73m², simultanément.

Si le DFG n’est pas inférieur à 60 ml/min, une adaptation posologique est rarement nécessaire, et porte sur des médicaments de spécialité, à marge thérapeutique très étroite, comme certains sels de platine utilisés en cancérologie, par exemple.

Si le DFG est inférieur à 60 ml/min, plusieurs « gammes de dose » sont définies, pour lesquelles des posologies différentes peuvent être recommandées, les doses devant être réduites à mesure que le DFG diminue. Ces « gammes de dose » sont :

• 59 ≥ DFG ≥ 30 ml/min
• 29 ≥ DFG ≥ 15 ml/min
• DFG < 15 ml/min

<> De plus, au cours du suivi d’un patient présentant une maladie rénale chronique, l’évolution du DFG peut nécessiter une réévaluation des posologies, et d’éventuelles modifications de doses si la valeur du DFG diminue et change de gamme de dose : par exemple, un patient suivi pour une maladie rénale chronique et dont le DFG est de 50 ml/min nécessite une nouvelle analyse des posologies des médicaments qui lui sont administrés si son DFG diminue et devient inférieur à 29, dans la gamme de dose inférieure.

Une adaptation posologique s’effectue :

<> En réduisant la dose unitaire sans modifier l’intervalle d’administration = « donner moins de médicament, aussi souvent »

<> En maintenant la dose unitaire usuelle, mais en espaçant les administrations = « donner autant de médicament, mais moins souvent »

<> En réduisant la dose et en augmentant l’intervalle : « donner moins, et moins souvent »

Une adaptation posologique ne doit jamais être réalisée empiriquement. Il est indispensable de se référer à des informations dont la qualité scientifique est reconnue, et basée sur les preuves.

Protéinurie, albuminurie, ratio : intérêts et modalités

La Société de Néphrologie établit la « recherche et le suivi de la protéinurie [comme] un objectif prioritaire ». Source : http://www.sfndt.org/sn/PDF/enephro/recommandations/SN/IRC-proteinurie.pdf

Celle-ci permet :

• le diagnostic nosologique d’une maladie rénale chronique
• l’évaluation de la progression d’une maladie rénale chronique
• l’évaluation de l’efficacité d’une prise en charge thérapeutique
• l’appréciation du risque cardio-vasculaire

La protéinurie clinique est définie, au choix, par :

• un ratio Albuminurie / Créatininurie > 30 mg/mmol (> 300 mg/g)
• un ratio Protéinurie / Créatininurie > 50mg/mmol (> 500 mg/g)
• une protéinurie des 24 heures > 0,5 g

En pratique clinique, il est admis que ces trois méthodes sont équivalentes pour le dépistage et le suivi de la maladie rénale chronique.

Le ratio Albuminurie / Créatininurie ou Protéinurie / Créatininurie est mesuré sur un échantillon d’urine (« spot urinaire »), prélevé préférentiellement le matin.

Sources – Pour en savoir plus :

• Groupe de Travail de la Sociéte de Néphrologie. Evaluation de la fonction rénale et de la protéinurie pour le diagnostic de la maladie rénale chronique chez l’adulte. Recommandations pour la pratique clinique. Nephrol Ther 2009 ; 5 : 302-305.
  http://www.soc-nephrologie.org/PDF/eservice/calcul/fonction_renale.pdf
• Launay-Vacher V et al. Comment adapter la dose des médicaments dans la maladie rénale chronique ? Rev Prat 2012 ; 62 : 309-315.
• Dossier : Insuffisance Rénale Chronique ». J Pharm Clin 2011 ; 30(4) : 207-256.
• Froissart M, Rossert J, Jacquot C, Paillard M, Houillier P. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J. Am. Soc. Nephrol 2005; 16:763-773.
• Launay-Vacher V, Zimner-Rapuch S, Amet S, Janus N, Deray G. [aMDRD formula is the method of choice for estimating the glomerular filtration rate, even in the « very old »: Comment on the article by Andro et al.]. Rev Med Interne 2011; 32(6): 391-392.
• Flamant M, Haymann JP, Vidal-Petiot E, Letavernier E, Clerici C, Boffa JJ, Vrtovsnik F. GFR estimation using the Cockcroft-Gault, MDRD study, and CKD-EPI equations in the elderly. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):847-9.
• Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130(6): 461-47
• Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013; 3:1-150.
• Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson AJ Jr, Bennett WM, Decker BS, Eckardt KU, Golper T, Grabe DW, Kasiske B, Keller F, Kielstein JT, Mehta R, Mueller BA, Pasko DA, Schaefer F, Sica DA, Inker LA, Umans JG, Murray P. Drug dosing consideration  in patients with acute and chronic kidney disease-a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2011;80(11):1122-37.
• Flamant M, Boulanger H, Azar H, Vrtovsnik F. [Plasma creatinine, Cockcroft and MDRD: validity and limitations for evaluation of renal function in chronic kidney disease]. Presse Med. 2010;39(3):303-11.
• Stevens LA, Levey AS. Use of the MDRD study equation to estimate kidney function for drug dosing. Clin Pharmacol Ther 2009; 86(5): 465-7

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Mise à jour 13/03/2019