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Dossier ATRd _ Partie 3
Pr Hélène François, Service de Transplantation rénale-Néphrologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP ; Sorbonne Université ; UMR_S1155 Paris, France.
Introduction
L’acidose tubulaire rénale distale (ATRd) est un trouble rare de l’acidification urinaire. Lorsqu’elle est complète, elle se manifeste par une acidose métabolique avec un pH urinaire supérieur à 5,5 et un trou anionique urinaire positif. Les formes incomplètes présentent un taux plasmatique de bicarbonate normal, mais le pH urinaire ne descend pas en dessous de 5,3 après administration d’une charge acide 1. L’acidose tubulaire distale incomplète ne peut donc être détectée qu’avec la réalisation d’un test de charge acide. De nombreuses maladies, congénitales ou acquises, ainsi que certains médicaments peuvent causer une ATRd.
Nous aborderons ici les causes acquises d’ATRd. L’orientation étiologique dépend également de la présence d’une hypokaliémie ou au contraire d’une hyperkaliémie :
– L’ATRD hypokaliémique qui s’accompagne très souvent d’hypercalciurie et de lithiase nécessite des explorations et une prise en charge spécifique. Elle correspond principalement à une dysfonction de la sécrétion de protons par la H+ ATPase du canal collecteur.
– L’ATRD hyperkaliémique correspond à une dysfonction plus globale du canal collecteur. Il s’agit principalement d’une situation de carence en aldostérone ou de résistance à son action. Cela entraine un défaut de réabsorption du sodium empêchant la constitution du gradient nécessaire à la sécrétion des ions K+ et H+.
L’acidose n’est souvent pas le symptôme principal. Son diagnostic repose parfois sur la présence d’hypo ou d’hyperkaliémie. Dans certains cas, l’hypokaliémie peut être le seul symptôme biologique, et est parfois accompagnée de crampes et d’épisodes de paralysie périodique. Un autre symptôme pouvant conduire au diagnostic de l’ATRd est la lithiase secondaire à l’hypercalciurie et l’hypocitraturie, voire la néphrocalcinose 2.
Parmi les causes acquises (à l’exception des causes médicamenteuses), les maladies auto-immunes, notamment le syndrome de Sjögren primitif, sont les plus fréquentes, suivies par la drépanocytose. En raison de la prévalence élevée d’ATRd dans le syndrome de Sjögren primitif et de la nécessité d’un dépistage et d’une prise en charge spécifique de cette condition, nous examinerons plus en détail cette néphropathie rare.
Principales causes d’acidose tubulaire rénale distale acquise
Tableau 1 : Principales causes d’acidose tubulaire rénale distale acquises
| Avec hypokaliémie | Avec hyperkaliémie |
| – Maladie auto-immune (syndrome de Sjögren, lupus, cirrhose biliaire primitive, hépatite auto-immune, thyroïdite) – Maladies métaboliques acquises (hyperparathyroïdie, hyperthyroïdie) – Toxique (toluène, cyclamate) | – Néphropathie obstructive – Drépanocytose – Néphropathie aux analgésiques – Diabète – Médicaments (anti-inflammatoires non stéroidiens, anti-calcineurine, lithium, amphotéricine B, amiloride, triamtérène, trimétoprime) – Insuffisance surrénalienne |
Le syndrome de Sjogren primitif
Généralités
Le syndrome de Sjögren primitif est une maladie auto-immune affectant 0,01 à 0,1 % de la population avec un âge moyen d’environ 50 ans, touchant plus particulièrement les femmes avec un ratio de 9/1 3. Il se caractérise, principalement, par une atteinte exocrine due à une infiltration lymphoplasmocytaire, entraînant un syndrome sec buccal et oculaire.
Des atteintes systémiques, bien que rares, sont possibles et peuvent menacer le pronostic vital. La néphropathie tubulo-interstitielle est la manifestation rénale la plus fréquente et correspond à ce qui est observé au sein des glandes exocrines avec une infiltration tubulaire et interstitielle par des lymphocytes et des plasmocytes2.
L’ATRd est l’anomalie hydroélectrolytique la plus fréquente au cours du syndrome de Sjögren primitif, touchant les canaux connecteurs et collecteurs. Les études ont rapporté une prévalence de l’ATRd complète variant de moins de 5% (cohorte de patients italiens avec le syndrome de Sjögren primitif) à 33 % aux États-Unis et jusqu’à 70 % en Chine2.
Un diagnostic précis et reproductible a longtemps été difficile. Il repose maintenant sur une association de critères clinicobiologiques validés de façon consensuelle en 2016 par l’American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) ainsi que de critères d’exclusion comme l’hépatite C chronique, le syndrome de l’immunodéficience acquise (sida), la radiothérapie cervicale et la sarcoïdose qui peuvent donner de façon non spécifique un syndrome sec 4.
L’atteinte rénale au cours du syndrome de Sjögren primitif
L’atteinte rénale est rare et hétérogène au cours du syndrome de Sjögren primitif, et va de perturbations hydroélectrolytiques isolées, avec ou sans lithiase, aux glomérulopathies et néphropathies tubulo-interstitielles aiguës ou chroniques. En raison des changements dans les critères diagnostiques ces 20 dernières années, il reste difficile d’en établir une prévalence exacte. Par ailleurs, les syndromes de Sjögren primitif et secondaire ont souvent été associés dans diverses séries, faussant ainsi sa prévalence exacte2.
La prévalence de l’atteinte rénale au cours du syndrome de Sjögren primitif varie d’environ 1 % dans des registres rétrospectifs à 5–14 % dans la plupart des séries européennes, et dépasse 30 % dans une cohorte de patients chinois. Le dépistage systématique de l’ATRD par un test de charge acide augmente de façon importante la prévalence (jusqu’à 27 %), mais n’a pas forcément un impact clinique2.
Présentation de l’atteinte rénale au cours du syndrome de Sjögren primitif
De nombreuses atteintes sont associées au syndrome de Sjögren primitif, les plus fréquentes étant représentées par la néphropathie tubulo-interstitielle et la glomérulonéphrite membranoproliférative associée à la cryoglobulinémie (Tableau 3). Les symptômes rénaux surviennent généralement chez des patients de 50 ans et plus. Dans la plupart des séries, les symptômes rénaux sont en général retrouvés entre 2–7 ans après le diagnostic initial du syndrome de Sjögren primitif2. En revanche, dans la série de biopsies rénales la plus importante d’Europe (95 cas de patients avec syndrome de Sjögren primitif biopsies), l’atteinte rénale était concomitante au diagnostic dans plus de 50 % des cas5.
Les atteintes rénales sont incluses dans le score ESSDAI6 qui permet de définir l’activité du syndrome de Sjögren primitif. La classification de l’atteinte rénale varie de l’absence d’atteinte spécifique (sédiment urinaire normal, protéinurie < 0,5 g/24 h, pas d’acidose tubulaire et fonction rénale stable) à une atteinte très active (atteinte glomérulaire proliférative avec protéinurie de fort débit, hématurie et insuffisance rénale chronique avec un débit de filtration glomérulaire < 60 ml/min/1,73m2). Cependant, l’insuffisance rénale terminale reste possible chez les patients atteints de néphropathie tubulo-interstitielle au cours du syndrome de Sjögren primitif et un suivi est nécessaire également chez ces patients.
Les différentes présentations cliniques possibles sur le plan rénal sont résumées dans le Tableau 2.
Tableau 2. Présentation rénale spécifique au cours du syndrome de Sjögren.
| Troubles hydroélectrolytiques isolés – acidose tubulaire distale avec hypercalciurie et hypocitraturie – diabète insipide – syndrome de Fanconi – syndrome de Bartter – syndrome de Gitelman |
| Néphrolithiase (secondaire à l’acidose tubulaire distale) |
| Néphrocalcinose (secondaire à l’acidose tubulaire distale) |
| Néphrite tubulo-interstitielle aiguë |
| Néphrite tubulo-interstitielle chronique |
| Maladie glomérulaire : – glomérulonéphrite membranoproliférative avec ou sans cryoglobulinémie |
Néphropathie tubulo-interstitielle
Présentation clinique et pronostic
La néphropathie tubulo-interstitielle a été décrite chez environ deux tiers des patients atteints de syndrome de Sjögren primitif ayant subi une biopsie rénale2,5. La maladie est habituellement insidieuse, avec peu de symptômes cliniques, autres que des désordres hydroélectrolytiques, une élévation de la créatininémie et une protéinurie non glomérulaire de faible débit. Sans dépistage spécifique, ces néphropathies passent souvent inaperçues, expliquant leur faible prévalence dans les grandes séries rétrospectives.
Bien qu’initialement décrite comme bénigne, l’insuffisance rénale terminale est possible2. C’est pourquoi une recherche spécifique de la néphropathie tubulo-interstitielle doit être réalisée au moins une fois par an chez les patients avec un syndrome de Sjögren primitif. Cela inclut la recherche de protéinurie (sur 24 heures ou échantillon), la créatininémie, le débit de filtration glomérulaire estimé et l’ionogramme sanguin. L’atteinte rénale étant souvent difficile à diagnostiquer cliniquement, une biopsie rénale doit être réalisée rapidement en cas de doute (Tableau 3).
Tableau 3 : dépistage recommandé au cours du syndrome de Sjögren primitif
| • Une fois par an en cas de syndrome de Sjögren primitif avec atteinte systémique – Dosages plasmatiques : créatinine, potassium, bicarbonate, chlore – Dosages urinaires : bandelette urinaire le matin avec pH, osmolarité urinaire, glycosurie ; dosage du rapport protéines/créatinine sur échantillon urinaire le matin • Tous les 6 mois si des anomalies sont détectées – Dosages plasmatiques : créatinine, potassium, bicarbonate, chlore, phosphate, acide urique – Dosages urinaires : bandelette urinaire le matin avec pH, osmolarité urinaire, glycosurie ; volume urinaire des 24 h, protéinurie, créatininurie, calciurie, citraturie, examen cytobactériologique des urines (ECBU) – Échographie rénale – Discuter la biopsie rénale |
La plupart des patients développent une insuffisance rénale aiguë de sévérité modérée, mais elle est le plus souvent subaiguë ou chronique, avec une protéinurie tubulaire (protéines de bas poids moléculaire) et une acidose tubulaire distale. Bien que l’acidose tubulaire distale soit la plus fréquente des acidoses tubulaires rénales au cours du syndrome de Sjögren primitif, le syndrome de Fanconi (touchant les tubes proximaux) a également été décrit2.
L’inflammation est souvent chronique au cours de la néphropathie tubulo-interstitielle et entraîne une fibrose interstitielle et une insuffisance rénale chronique dans les formes persistantes. Le diagnostic étant parfois tardif et la réponse au traitement parfois médiocre, une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire peuvent se développer de façon chronique et conduire à l’insuffisance rénale terminale. Dans la plupart des séries, la réponse rénale à l’utilisation de corticoïdes seuls à des doses > à 0,5 mg/kg/j était bonne avec amélioration de la fonction rénale. La normalisation complète de la protéinurie et de la fonction rénale n’est souvent pas atteinte au cours des néphropathies tubulo-interstitielles, possiblement en raison de lésions de fibrose interstitielle2.
Il n’existe pas de facteurs pronostiques clairement identifiés pour le développement de la néphropathie tubulo-interstitielle dans la majorité des séries7, hormis la présence concomitante d’anticorps anti-SSA (Ro) et SSB (La), qui serait péjorative selon une étude récente5.
Physiopathologie de l’atteinte rénale tubulo-interstitielle et de l’ATRD
La dysfonction rénale peut résulter de l’infiltration tubulo-interstitielle par les lymphocytes T, B et les plasmocytes, et plus rarement par des autoanticorps2. La plupart des symptômes observés sont dus à cette infiltration lymphocytaire qui entraîne, par la suite, une fibrose interstitielle et une insuffisance rénale chronique. Les lésions de tubulites sont aussi associées à l’ acidose tubulaire distale, causant l’absence complète de pompe H+-ATPase dans les canaux collecteurs et de NaCl cotransporteur thiazide-sensible (NCCT)2.
Des autoanticorps dirigés contre le NCCT ont été retrouvés, bien que leur rôle dans le développement des symptômes rénaux demeure incertain. Des autoanticorps dirigés contre l’anhydrase carbonique peuvent être détectés dans le sérum des patients souffrant de lupus et de syndrome de Sjögren primitif et ont également été détectés dans les tubes distaux. En outre, ces autoanticorps ont été identifiés chez des patients atteints de syndrome de Sjögren primitif et semblent corrélés à la présence de l’acidose tubulaire distale8. Il reste cependant à définir si ces autoanticorps sont la conséquence ou contribuent aux lésions rénales, bien que des anticorps dirigés contre l’anhydrase carbonique chez la souris aient pu reproduire l’acidose tubulaire distale 9.
Les cibles antigéniques de certains de ces anticorps, comme l’anhydrase carbonique II et la H+-ATPase sont retrouvées aussi bien dans les glandes salivaires que dans les cellules intercalaires de type A rénales 10. Les lésions des glandes salivaires peuvent donc être la cause du relargage d’antigènes dans la circulation sanguine, entraînant une immunisation secondaire. Ces molécules deviennent ensuite la cible des lymphocytes T et des autoanticorps dans le rein. Certaines études ont retrouvé une corrélation positive entre la durée de la maladie, l’hypergammaglobulinémie et la présence d’autoanticorps contre SSA (Ro) et SSB (La)2.
Les anomalies tubulaires, notamment sur les cellules intercalaires de type A, conduisent à un défaut d’excrétion de la charge acide (donc un défaut d’acidification urinaire), pouvant conduire à une acidose métabolique hyperchlorémique. Cette acidose entraîne une résorption osseuse accrue, provoquant une hypercalciurie qui favorise la survenue de lithiases oxalocalciques. Une hypocitraturie peut également être présente par augmentation de sa réabsorption tubulaire proximale, favorisant également la formation lithiasique. Dans certains cas, les dépôts oxalocalciques tubulaires conduisent à une néphrocalcinose au cours des hypercalciuries chroniques, bien que cette pathologie reste rare au cours du syndrome de Sjögren primitif.
Recommandations de prise en charge de l’atteinte rénale au cours du syndrome de Sjögren primitif
Aucune étude randomisée prospective n’a précisément étudié les traitements au cours des atteintes rénales du syndrome de Sjögren primitif. Les recommandations du Protocole National de Soins de l’HAS (PNDS) publiées en 2022 sont les suivantes :
Pour les troubles hydroélectrolytiques strictement isolés (c’est-à-dire avec une fonction rénale normale et stable), la supplémentation simple est possible (potassium, citrate de potassium) afin de lutter contre l’hypokaliémie et le risque de lithiase induit par l’hypercalciurie. La biopsie doit être faite afin d’exclure ou de confirmer une néphropathie tubulo-interstitielle en cas de dégradation de la fonction rénale.
En cas de néphropathie tubulo-interstitielle, le traitement de première intention demeure la corticothérapie à des doses > à 0,5 à 1 mg/kg selon la sévérité de l’infiltrat interstitiel pour plusieurs semaines (souvent 6 mois ou plus). Les thérapies ciblant les lymphocytes B peuvent être données en cas de forme réfractaire ou de cortico-dépendance (et ce, d’autant plus volontiers que l’infiltrat interstitiel est majoritairement constitué de lymphocytes B et plasmocytes)2. Ce traitement semble efficace, bien qu’il n’y ait pas de preuve de sa supériorité ou non-infériorité par rapport à la corticothérapie2,5.
L’utilisation d’autres immunosuppresseurs (azathioprine, mycophénolate mofétil) est mal codifiée et doit être réservée aux formes réfractaires ou en cas d’intolérance à la corticothérapie, en alternative ou en cas d’échec du rituximab. Une série rétrospective récente documente l’efficacité, sur la fonction rénale, d’une association de stéroïdes avec sevrage en 3 à 6 mois et de mycophénolate mofétyl pour une durée de 24 mois11. De même, la corticothérapie ne semble pas toujours efficace pour corriger les troubles hydro-électrolytique2. La place du bélimumab dans cette indication n’est pas encore validée, bien que les résultats de Phase II semblent prometteurs12. Quoi qu’il en soit, dès qu’un immunosuppresseur doit être ajouté à la corticothérapie, il est recommandé de prendre un avis auprès d’un centre expert ou d’une RCP spécifique nationale (par exemple la Filiaire de santé pour les maladies auto-Immunes et auto-inflammatoires Rares (FAI2R)).
| Points essentiels |
| • L’ATRD acquise peut être secondaire à des maladies auto-immunes ou des médicaments. • Elle peut se compliquer d’hypercalciurie et de lithiase ou révéler une néphropathie tubulo-interstitielle qui nécessiteront une prise en charge spécifique. • Le syndrome de Sjögren primitif, en dehors des médicaments, est de loin la cause d’ATRD la plus fréquente. • L’atteinte rénale au cours du syndrome de Sjögren primitif est en général paucisymptomatique ; un dépistage urinaire et sanguin approprié doit donc être réalisé afin de prévenir l’insuffisance rénale chronique. • Les patients souffrant d’une néphropathie tubulo-interstitielle au cours du syndrome de Sjögren primitif répondent en général bien à la corticothérapie ; la place d’autres immunosuppresseurs dont le rituximab et le bélimumab reste à démontrer. |
Références :
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