Prise en charge de l’acidose tubulaire rénale distale

Dossier ATRd – Partie 2

Pr Aurélia Bertholet-Thomas : Centre de Référence des Maladies Rénales Rares – MAREGE – Hôpital Femme Mère Enfant, Hospices Civils de Lyon – Filière ORKiD, ERKNet, France. 2 Juillet 2024, aurelia.bertholet-thomas@chu-lyon.fr

Qu’est-ce qu’une acidose tubulaire distale ?

L’acidose tubulaire rénale distale (ATRd – ORPHA 18) ou acidose tubulaire rénale de type 1 est une acidose métabolique hyperchlorémique aux trous anioniques plasmatique (TAP) normal et urinaire (TAU) positif, témoin de la réponse rénale inadaptée à l’acidose. Il s’agit d’une incapacité du rein, au niveau du tube distal, à éliminer la charge acide. On parle de défaut d’acidification des urines. Le pH urinaire est haut. Elle s’accompagne d’une hypocitraturie et d’une hypokaliémie directement liées à l’altération de l’excrétion de protons, et potentiellement à un hyperaldostéronisme (1-3).

L’excès d’acidité plasmatique conduit à une augmentation de l’ostéolyse avec un relargage massif de tampons osseux et de calcium responsable d’une hypercalciurie entraînant une néphrocalcinose sévère et précoce et des calculs urinaires de carbapatite spécifique (IVa2).

Il en existe plusieurs types : les ATRd peuvent être d’origine génétique ou acquise (1-6).

Dans les formes génétiques, le défaut d’acidification est secondaire à des mutations de 5 gènes principaux codant pour des transporteurs cellulaires du tube distal, dont :

1/ Les mutations bialléliques des sous-unités de la pompe à protons (H⁺ATPase) localisée au niveau apical. Ce sont des formes autosomiques récessives (AR), les plus fréquentes et sévères.

2/ Les mutations du transporteur des anions (Anion exchanger, AE1) localisé au niveau basolatéral. Ce sont les formes autosomiques dominantes (AD) à révélation plus tardive et moins sévères.

Leur incidence est estimée à < 1/100 000.

Une surdité d’origine cochléaire est associée chez 60 % des patients avec nécessité d’un appareillage auditif pour 30 % d’entre eux. Sa fréquence varie suivant l’anomalie génétique. La surdité est précoce et présente chez plus de 90 % des patients ayant certaines mutations de l’H⁺ATPase (ATP6V0A4) avec besoin d’un appareillage auditif chez 70 % d’entre eux vers l’âge de 2-3 ans. Elle ne concerne que 10 % des patients ayant une forme AD, survient plus tardivement (autour de 8-10 ans) et nécessite rarement un appareillage.

Dans les formes acquises, l’anomalie d’acidification est la même, mais le défaut de fonction des transporteurs des ions H+ est secondaire soit à la présence d’autoanticorps bloquant l’action de l’H⁺ATPase comme dans le syndrome de Gougerot-Sjögren dans 10-30 % des cas ou le lupus érythémateux disséminé, soit secondaire à une action toxique (amphotéricine B, AINS, anticalcineurines, captopril). Ces formes se voient essentiellement chez les adultes et sont sous diagnostiquées avec une errance diagnostique importante.

Elles sont complètes ou partielles, nécessitant alors la réalisation d’un test d’acidification des urines. Elles peuvent être associées à une Maladie de Cacchi-Ricci et d’autres étiologies de néphrocalcinose génétique dont les mutations des claudines. Certaines publications rapportent que l’incidence de la ATRd acquise est 10 fois supérieure à celle des formes génétiques d’ATRd.

Orientation diagnostique et bilan de débrouillage

Dans les formes génétiques, le diagnostic est classiquement précoce au cours de la première année de vie dans les formes AR. Il peut être plus tardif entre 5 et 10 ans dans les formes AD avec une errance diagnostique plus longue.

Il n’existe pas de signe clinique spécifique. Le diagnostic est évoqué devant une cassure ou retard staturo-pondéral sévère et précoce, des signes digestifs comme des vomissements chroniques ou des complications plus tardives : osseuses (rachitisme, douleur) ou rénales (épisodes de colique néphrétique). Une surdité endocochléaire associée à un trouble de la croissance staturo-pondérale doit faire évoquer le diagnostic.

Dans les formes acquises, le diagnostic chez un patient adulte présentant une pathologie auto-immune peut être orienté en présence de :

– Complications osseuses avec une ostéomalacie associant des douleurs osseuses et des fractures. Ces patients sont le plus souvent adressés à des rhumatologues. Un dosage de la bicarbonatémie permet d’évoquer le diagnostic et de les orienter également vers un néphrologue.

– Complications rénales avec une insuffisance rénale chronique, des épisodes de colique néphrétique, une néphrocalcinose de découverture fortuite ou lors du bilan de l’insuffisance rénale chronique.

La découverte d’une acidose métabolique chez un patient recevant certains traitements comme des anticalcineurines doit conduire à une adaptation thérapeutique en modifiant le traitement et/ou en débutant un traitement alcalinisant.

Le bilan paraclinique repose sur :

– Ionogramme sanguin complet, bicarbonatémie avec calcul du TAP = (Na⁺+K⁺) – (Cl^–+HCO₃^–), valeur normale : 16±4 mEq/L.

– Créatininémie et débit de filtration glomérulaire estimé (formule adaptée à l’âge).

– pH urinaire (bandelette urinaire).

– Ionogramme urinaire, calcul TAU = (Na⁺+K⁺) – Cl^–, estimation de l’ammoniurie difficile à mesurer :
TAU>0 : incapacité tubulaire à excréter les ions NH4+
TAU<0 : augmentation excrétion urinaire des ions NH4+ et perte de bicarbonate extra-rénale.

– Citraturie avec le rapport citrate/créatinine urinaire.

– Calciurie sur une miction avec le rapport CaU/CréatU en se rapportant aux normes pour l’âge ou sur urine de 24h (CaU> 0,1 mmol/kg/jour).

– Echographie rénale et des voies urinaires : recherche d’une néphrocalcinose et/ou calculs urinaires.

– Bilan de débrouillage d’une pathologie auto-immune en cas de signes d’appel clinique comme un syndrome sec chez l’adulte.

– Bilan auditif systématique chez l’enfant même si les PEA (potentiels évoqués auditifs) étaient normaux à la naissance.

– L’étude génétique sera systématiquement proposée et associée à un conseil génétique.

Valeurs normales du rapport CaU/CréatU selon l’âge (6) :

Age (ans)	Ca/Cr urinaire (mmol/mmol)	Ca/Cr urinaire (mg/mg)
<1	0,09–2,2	0,03–0,78
1–2	0,07–1,5	0,02–0,53
2–3	0,06–1,4	0,02–0,50
3–5	0,05–1,1	0,02–0,39
5–7	0,04–0,8	0,01–0,28
>7	0,04–0,7	0,01–0,25

Orientations diagnostiques :

– Jeune enfant avec cassure staturo-pondérale, PEA altérés : forme génétique

– Adulte avec pathologies auto-immunes, syndrome sec : forme acquise

– Plasma : bicarbonatémie < 20 mmol/L, hypokaliémie, hyperchlorémie, MRC

– Urine : pH > 5,5, hypocitraturie, hypercalciurie

– Echographie rénale : néphrocalcinose / calculs urinaires

Prise en charge thérapeutique

La prise en charge néphrologique repose avant tout, quelle que soit l’étiologie, sur la correction de l’acidose métabolique par un traitement alcalinisant oral permettant de prévenir et/ou limiter les complications tardives et d’améliorer la croissance staturo-pondérale des enfants.

Dose d’alcalinisants

La dose classique de départ dépend de l’âge du patient, de la réponse biologique et de l’adhésion globale. Elle se situe entre 2 et 3 mEq/kg/jour chez l’enfant, mais peut être d’emblée augmentée à 5 mEq/Kg/jour en cas d’acidose métabolique sévère (bicarbonatémie < 15 mmol/L). Chez l’adulte, elle se situe autour de 60 mEq/jour avec une augmentation possible de 15-20 mEq toutes les 1 à 2 semaines pour viser une normalisation de la bicarbonatémie.

On privilégie les sels de potassium comme le citrate ou le bicarbonate de potassium quand la fonction rénale le permet. La tolérance, en particulier digestive, et le goût de ces sels de potassium sont médiocres, expliquant que seule la moitié des patients ont un contrôle métabolique correct.

Le dosage des traitements est exprimé en millimole (mmol), en milliéquivalent (mEq) ou en milligramme (mg).

Tableau 1 : équivalence mmol / mEq

	mmol	mEq
Bicarbonate	1 mmol	1 mEq
Citrate	1 mmol	3 mEq
Potassium	1 mmol	1 mEq

*La conversion de mEq en mg dépend de la substance spécifique en question. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament.

Différentes formes galéniques sont disponibles en France (1) :

Traitement alcalinisant à libération immédiate

Préparations magistrales

On conseille de répartir la dose en 3 à 4 prises par 24h. Un nombre de prises plus important est parfois nécessaire pour couvrir le nycthémère. Ces préparations sont remboursables par l’Assurance Maladie (AM) dans le cadre de la prise en charge des patients en pédiatrie et sont susceptibles d’être prises en charge chez l’adulte dans le cadre des pathologies rénales liées à la correction des acidoses métaboliques chroniques.

Sachets-dose de 10 g

Association contenant de l’acide citrique, du citrate de potassium et de sodium utilisée initialement comme alcalinisant au cours des traitements uricosuriques et uricolytiques. Ce médicament n’est pas soumis à prescription médicale et ne fait pas l’objet d’un remboursement par la Caisse d’AM (7).

Traitement alcalinisant à libération prolongée

Comprimés

Dosés à 540 mg (5 mEq) ou 1080 mg (10 mEq) de citrate de potassium et utilisés initialement chez des patients nécessitant une alcalinisation dans le cadre d’une maladie lithiasique. L’administration est à répartir en 2 à 3 prises par jour avec un repas ou une collation. Les comprimés ne doivent pas être broyés ou machés afin de ne pas en altérer les propriétés pharmacocinétiques. Une surveillance de l’apparition de saignements gastrointestinaux est requise (8). Ce médicament est soumis à l’obtention d’une autorisation d’accès compassionnel.

Granulés

Association fixe composée pour ⅓ de granulés de citrate de potassium et pour ⅔ de bicarbonate de potassium, disponible en sachets de 8 et 24 mEq permettant une administration en deux prises par jour (9-11). Ce médicament dispose d’une autorisation de mise sur le marché dans le traitement des patients adultes, des adolescents et des enfants de plus de 1 an ayant une ATRd génétique ou acquise, et fait l’objet d’une rétrocession hospitalière.

Actualisation des dernières données de recherche clinique concernant l’ATRd :

Diagnostic

Une équipe de recherche belge s’intéresse actuellement aux patients ATRd porteurs d’un variant hétérozygote du gène ATP6V1B1, mutations c.1180C>G ou c.1181G>A (p.Arg394Gln). Les formes double-alléliques de ce gène sont impliquées jusqu’à présent dans des formes autosomiques récessives. Néanmoins, des rapports de cas soulèvent la question de savoir si ce variant spécifique peut induire un effet dominant responsable d’ATRd. Des recherches sont en cours sur le sujet (12).

Traitements

Un premier essai clinique de phase 2/3 (essai de non-infériorité) a étudié à court-terme (10), l’efficacité, l’acceptabilité et la tolérance de la forme granulé à libération prolongée en comparaison au traitement alcalinisant standard chez 37 patients ayant une ATRd en Europe. La non-infériorité ayant été démontrée, une analyse de supériorité a été réalisée et a montré que la bicarbonatémie était significativement supérieure. La bicarbonatémie était normale chez 90 % des patients contre 43 % sous traitement standard. Quatre-vingt-deux pour cent des patients ayant une acidose métabolique sous traitement standard, ont normalisé leur bicarbonatémie. La palatabilité était significativement supérieure à celle des traitements standards et les patients avaient moins de troubles digestifs.

Une étude d’extension a permis de confirmer à 2 ans (11), les bons résultats de tolérance et de sécurité issus de l’étude de phase 2/3. Neuf évènements indésirables relatifs au traitement ont été rapportés chez 5 patients, essentiellement d’origine digestive, sans aucune interruption du traitement. Au cours des 24 mois de suivi, la bicarbonatémie était normale chez 63 à 91 % des patients (bicarbonatémie moyenne pré-dose à 24 mois : 22,8 ± 2,9 mmol/L) et la kaliémie était normale chez 83 à 93 % des patients (kaliémie moyenne à 24 mois : 3,7 ± 0,4 mmol/L) à 2 ans.

Une étude quantitative de la qualité de vie à 6 mois et 24 mois après le début du traitement a rapporté une amélioration de la qualité de vie chez 81 % des patients à 6 mois et 89 % à 24 mois et chez 90 % des parents à 24 mois (13). Quatre-vingt-dix pour cent des personnes interrogées ont noté une meilleure acceptabilité du traitement en lien avec la diminution du nombre de prises de traitement par jour, 84%, une formulation galénique plus appropriée, 69%, un goût plus adapté, 91 %, une meilleure efficacité et enfin 72 %, une meilleure tolérance digestive.

Une étude qualitative de la qualité de vie basée (14) sur des entretiens d’une heure, à 60 mois de suivi a mis en lumière un score de satisfaction de 90 % avec une amélioration de plusieurs domaines de qualité de vie : scolaire, social, famille et santé physique et mentale.

Après 2 ans de traitement, 79% des patients avaient une compliance au traitement de plus de 75%.

Avis d’expert : comment et quand passer d’un traitement alcalinisant à libération immédiate à une forme à libération prolongée :

–  Indications de switch : mauvaise adhésion et/ou tolérance digestive, problème de remboursement ou d’approvisionnement avec le traitement standard, difficulté à avaler, mauvaise qualité de vie, demande du patient ou des parents, respect des indications thérapeutiques liées au traitement.

–  Respect des limites d’utilisation : contre-indication en cas de DFG≤ 44 mL/min/1,73 m² pour les granulés ou ≤ 0,7 mL/kg/min pour les comprimés.

–  Prévenir le patient ou ses parents qu’il est possible de retrouver la matrice des comprimés ou des granulés à libération prolongée dans les selles.

–  Certains patients ont besoin de quelques jours pour arriver à bien prendre les granulés.

–  Pour les enfants : possibilités de switch progressif et de mélanger les granulés dans un peu de compote ou yaourt pour faciliter la déglutition.

Autres traitements

Une supplémentation en potassium en cas d’hypokaliémie persistante malgré les sels de potassium utilisés pour l’alcalinisation.
La prescription de thiazides n’est pas recommandée.
Un suivi auditif sera systématiquement proposé et sera régulier dans les formes génétiques, en particulier pour les cas de mutations de la pompe à protons.

Autres mesures de la prise en charge

Un suivi multidisciplinaire doit être mis en place pour tous les patients.

Les patients bénéficient d’une ALD. Ils relèvent d’un dossier MDPH (Maison Départementale des Personnes Handicapées), pour leur scolarité ils bénéficient d’un AESH (scolarité adaptée), pour leur insertion professionnelle d’une RQTH (Reconnaissance de la Qualité de Travailleur Handicapé) et d’une AAH (Allocation aux Adultes Handicapés) pour les adultes.

La transition et le transfert des patients pédiatriques devront se faire vers une équipe de néphrologues experts impliquant un programme dédié et adapté au handicap auditif éventuel.

Evolution de la maladie

Le pronostic de la maladie est connu pour les formes génétiques grâce à quelques publications de suivi de cohortes européennes, en particulier celle de Lopez-Garcia et al. publiée en 2019 avec 340 patients (3) et la présentation de données préliminaires de la cohorte d’ERKNet avec environ 200 patients (15).

L’évolution de la maladie est conditionnée par l’équilibre de l’acidose métabolique obtenue chez uniquement la moitié des patients actuellement.

Le contrôle de l’acidose impacte la croissance staturo-pondérale : les patients ayant un bon contrôle métabolique grandissent mieux et avec moins de complications osseuses et rénales (16-17).

La néphrocalcinose est présente précocement chez plus de 80% des patients ayant une forme génétique. Les calculs urinaires sont plus fréquents chez les adultes autour de 30-40%.

Plus de 80% des patients adultes ont une maladie rénale chronique ≥ KDIGO stade 2 (3).

La qualité de vie des patients est fortement impactée pour ceux ayant une surdité.

REFERENCES :

Trepiccione F, Walsh SB, Ariceta G, et al. Distal renal tubular acidosis: ERKNet/ESPN clinical practice points. Nephrol Dial Transplant. 2021 36(9):1585-1596.
Gómez-Conde S, García-Castaño A, Aguirre M, et al. Molecular aspects and long-term outcome of patients with primary distal renal tubular acidosis. Pediatr Nephrol. 2021; 36(10):3133-3142.
Lopez-Garcia SC, Emma F, Walsh SB, et al. Treatment and long-term outcome in primary distal renal tubular acidosis. Nephrol Dial Transplant. 2019; 34 (6):981-991.
Palazzo V, Provenzano A, Becherucci F, et al. The genetic and clinical spectrum of a large cohort of patients with distal renal tubular acidosis. Kidney Int. 2017;91(5):1243-1255.
Giglio S, Montini G, Trepiccione F, et al. Distal renal tubular acidosis: a systematic approach from diagnosis to treatment. J Nephrol. 2021;34:2073-2083.
Alonso-Varela M, Gil-Pena H, Coto E, et al. Distal renal tubular acidosis. Clinical manifestations in patients with different underlying gene mutations. Pediatr Nephrol. 2018;33(9):1523-1529.
ANSM : FONCITRIL 4000, granulés en sachet-dose – Résumé des caractéristiques du produit, mis à jour 25/07/2018, consulté le 02 Juillet 2024.
DAILYMED label : UROCIT-K- potassium citrate tablet, extended release, updated May 28, 2024, consulté le 02 Juillet 2024.
Guittet C, Roussel-Maupetit C, Manso-Silvan MA, et al. Innovative prolonged-release oral alkalising formulation allowing sustained urine pH increase with twice daily administration: randomised trial in healthy adults. Sci Rep. 2020; 10(1):13960.
Bertholet-Thomas A, Guittet C, Manso-Silvan MA, et al. Efficacy and safety of an innovative prolonged-release combination drug in patients with distal renal tubular acidosis: an open-label comparative trial versus standard of care treatments. Pediatr Nephrol. 2021; 36 (1):83-91.
Bertholet-Thomas A, Guittet C, Manso-Silvan MA, et al. Safety, efficacy, and acceptability of ADV7103 during 24 months of treatment: an open-label study in pediatric and adult patients with distal renal tubular acidosis. Pediatr Nephrol. 2021;36(7):1765-1774.
ESPN WG Inherited Kidney Disease – contact: detlef.bockenhauer@uzleuven.be
Rees L, Brogan PA, Bockenhauer D, et al. Paediatric Nephrology. 2nd ed. Oxford University Press, Placed Published: 2012.
Acquadro M, Marrel A, Manso-Silvan MA, et al. Lived experiences of patients with distal renal tubular acidosis treated with ADV7103 and of their caregivers: a qualitative study. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):141.
Giaccari M, Haffner D, Schaefer F et al. First interim analysis of the international distal renal tubular acidosis registry Nephrol Dial Transplant. 2023;38 i1–i103. (Abstract 4989).
Bajpai A, Bagga A, Hari P et al. Long-term outcome in children with primary distal renal tubular acidosis. Indian Pediatrics. 2005;42:321-328.
Domrongkitchaiporn S, Pongsakul C, Stitchantrakul W, et al. Bone mineral density and histology in distal renal tubular acidosis. Kidney Int.2001;59;1086–1093