Nouvelles recommandations de l’EMA pour les études chez l’insuffisant rénal

Les nouvelles recommandations de l’EMA (European Medicines Agency) ont été récemment publiées dans leur version définitives et validées sur le site de l’agence.

 

La limite la plus importante dans la mise en application pratique, clinique, des données de la littérature ou des RCP (Résumés des caractéristiques des Produits) est la variabilité méthodologique des études disponibles. Ces guidelines développées par l’EMA vont permettre d’uniformiser la méthodologie, afin de structurer la Recherche dans ce domaine, et la stimuler ; l’utilisation des résultats de ces études désormais « bien faites » en étant facilitée.

 

Le document est disponible dans son intégralité et librement sur le site de l’EMA. Voici en résumé, les points clés qui sont abordés :

 

  • Pour quels médicaments est-il nécessaire de réaliser de telles études ?

Des études chez l’insuffisant rénal doivent être réalisées lorsque l’insuffisance rénale peut modifier l’exposition au médicament et/ou à ses métabolites actifs/toxiques. Il est précisé que cela concerne donc les médicaments excrétés par le rein, que ce soit sous forme inchangée ou de métabolites, mais également les médicaments éliminés par métabolisme hépatique, ce dernier pouvant être ralenti/limité chez l’insuffisant rénal. Au final, la quasi-totalité des médicaments chimiques est concernée à l’exception des médicaments biologiques et des médicaments non biologiques dont le mode d’élimination ne fait intervenir ni le rein, ni le foie.

 

 

  • Pour quel(s) stade(s) d’insuffisance rénale ?

Idéalement, ces études doivent être conduites chez des patients présentant tous les stades d’insuffisance rénale. Néanmoins, il est indiqué pour des raisons de simplification et d’allègement de la démarche, que si une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale dite « sévère » montre qu’il n’y a pas de modification significative de l’exposition, il est possible d’extrapoler aux autres stades d’insuffisance rénale. Précisons que cette étude doit être réalisée chez des patients non dialysés. En effet, la dialyse épure les toxines urémiques qui sont responsables, en particulier, du ralentissement du métabolisme hépatique. Ainsi, il peut arriver que la pharmacocinétique d’un médicament ne soit pas modifiée chez un patient dialysé, alors qu’elle l’est chez un patient insuffisant rénal non dialysé chez lequel les interactions avec les toxines urémiques vont se produire.

 

 

  • Quels sont les stades d’insuffisance rénale et les valeurs cut-off ?

Ces études doivent être conduites par rapport à la valeur du Débit de Filtration Glomérulaire (DFG ou GFR, Glomerular Filtration Rate en anglais) et pas la clairance de la créatinine. Le DFG considéré pour classifier les patients dans les différents stades doit être exprimé en ml/min pour un patient donné et pas en ml/min/1,73 m2. La classification des différents stades d’insuffisance rénale à utiliser reprend les mêmes valeurs cut-off que celles de la définition internationale de la maladie rénale : 90, 60, 30 et 15 (voir tableau ci-dessous extrait des Guidelines).

 

Group Description GFR (ml/min)
1 Normal renal function ≥ 90
2 Mildly decreased renal function 60 – <90
3 Moderately decreased renal function 30 – <60
4 Severely decreased renal function <30 not requiring dialysis
5 End stage renal disease (ESRD) <15 requiring dialysis

 

 

  • Comment déterminer la fonction rénale dans ces études ?

Afin de disposer d’études qui puissent être fondées sur des valeurs de DFG les plus précises possible, il est recommandé de procéder à une mesure du DFG « vrai » du patient, à l’aide d’une méthode gold-standard utilisant un marqueur exogène. Aujourd’hui, ces méthodes incluent les mesures à l’aide du 51Cr-EDTA, ou autres radio-marqueurs. L’inuline n’est plus qu’exceptionnellement utilisée, et la mesure de la clairance de la créatinine n’est pas recommandée car elle n’estime pas le DFG.

En pratique de routine pour le maniement du médicament et l’utilisation des résultats de ces études, le clinicien peut estimer la fonction rénale (le DFG) à l’aide d’une formule mathématique. Si la formule utilisée donne un résultat en ml/min/1,73m2, il est nécessaire de le convertir en ml/min à l’aide de la surface corporelle réelle du patient concerné (règle de trois). Rappelons qu’aujourd’hui, c’est la formule CKD-EPI qui est recommandée, y compris en France, pour l’estimation du DFG.

 

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